Le Cannabis sativa L. a une longue histoire d'utilisation médicale, certaines des plus anciennes mentions se trouvant dans un papyrus médical égyptien datant d'environ 1550 avant J.-C. Bien que de nombreux cannabinoïdes soient présents dans Cannabis sp., le ∆9-tétrahydrocannabinol (∆9-THC) et le cannabidiol (CBD) sont les deux composants que l'on retrouve aux concentrations les plus élevées (pour une revue des interactions complexes entre les phytocannabinoïdes).
Le principal ingrédient psychoactif du cannabis
Le ∆9-THC est le principal ingrédient psychoactif du cannabis avec une activité agoniste partielle établie sur les deux récepteurs cannabinoïdes canoniques, CB1 et CB2. Par conséquent, le ∆9-THC a fait l'objet de milliers d'études sur la pharmacologie, la toxicité et le potentiel thérapeutique des cannabinoïdes au cours des dernières années. Ces recherches ont conduit à la découverte du système endocannabinoïde, qui se compose de récepteurs cannabinoïdes couplés aux protéines G (RCPG) et de leurs ligands endogènes, les endocannabinoïdes, l'anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2AG). Les endocannabinoïdes sont des composés lipidiques qui sont métabolisés dans de multiples voies enzymatiques impliquant des enzymes spécifiques, telles que l'amide hydrolase d'acide gras (FAAH), la monoacylglycérol lipase ou des voies alternatives impliquant des enzymes non spécifiques, souvent liées à des médiateurs inflammatoires, tels que les cyclooxygénases ou les lipoxygénases (pour une revue des voies métaboliques du système endocannabinoïde). Cette interaction entre les voies métaboliques est due à la similarité structurelle entre les prostaglandines et les endocannabinoïdes. Cependant, les principaux effets des endocannabinoïdes dépendent de l'activation des RCPG.
Mécanisme d'action
La liaison du CBD au site orthostérique des récepteurs cannabinoïdes est faible, la plupart des études rapportant un Ki de l'ordre du micromolaire, avec une exception présentant un Ki = 34 nM et un agonisme partiel du CBD sur les récepteurs CB2 humains dans les cellules HEK293A. De manière surprenante, des doses beaucoup plus faibles de CBD, de l'ordre du nanomolaire, ont été capables d'antagoniser les effets provoqués par les agonistes orthostériques de CB1 et CB2, CP55940 et R-(+)-WIN55212. De récents développements dans les études pharmacologiques ont expliqué ce phénomène par une modulation allostérique négative des récepteurs cannabinoïdes. En outre, il convient de noter que la coadministration de CBD in vitro modifie le biais de signalisation de divers ligands cannabinoïdes.
L'état actuel des connaissances a révélé que le mécanisme d'action du CBD est distinct du système endocannabinoïde. Les études présentent souvent les effets du CBD comme étant médiés par le récepteur sérotoninergique 5HT1a (5HT1a), qui, comme les récepteurs cannabinoïdes, est couplé à la protéine Gi. Bien que la liaison du CBD au site orthostérique du 5HT1a soit relativement faible (Ki = 16 mM), 100 nM de CBD ont produit un déplacement vers le haut de la courbe de réponse de la concentration logarithmique de l'agoniste 5HT1a 8-OH-DPAT qui a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'Emax, suggérant une modulation allostérique positive du 5HT1a.
Le potentiel analgésique du CBD
Des études précliniques et cliniques suggèrent un effet antinociceptif potentiel du CBD et du CBD combiné à d'autres composés dans plusieurs maladies liées à la douleur. Les effets analgésiques peuvent varier en fonction de la dose et de la voie d'administration du médicament. La section suivante résume les dernières découvertes concernant diverses maladies liées à la douleur et l'efficacité du CBD dans la gestion de la douleur.
Plusieurs études ont rapporté que chez des rongeurs en bonne santé soumis à une expérience douloureuse (par exemple, le test de la queue ou de la pression des pattes), l'administration de CBD peut diminuer l'expérience nociceptive. De plus, selon le plan expérimental, le CBD peut potentialiser ou antagoniser l'effet du ∆9-THC.
L’effet du ∆9-THC. Des micro-injections intra-ventrolatérales du gris périaqueducal (GAP) de CBD ou de cannabichromène (CBC) ont entraîné une réduction dose-dépendante de l'activité continue des neurones ON et OFF chez des rats anesthésiés et ont provoqué une analgésie, mesurée par le test de la queue de chat (les effets ont été antagonisés par des antagonistes sélectifs des récepteurs CB1, adénosine A1 et TRPA1, mais pas TRPV1). De leur côté, concernant les effets du CBD sur le ∆9-THC, Britch et al. sont arrivés à des conclusions contradictoires. Dans leur étude, le CBD seul n'a pas eu d'effet anti-nociceptif, cependant, il a augmenté l'activité locomotrice des animaux. Lorsqu'il est administré 15 min avant le ∆9-THC, le CBD a renforcé l'anti-nociception induite par la pression des pattes, mais pas par le retrait de la queue, et a augmenté l'hypolocomotion des rats (à faible dose de ∆9-THC). Cependant, lorsqu'il était administré 13 h ou 15 min avant le ∆9-THC (à la plus faible dose testée de 1,8 mg/kg), le CBD (à la plus forte dose testée de 30 mg/kg) n'avait aucun effet sur l'effet du ∆9-THC et inhibait le métabolisme du ∆9-THC (cet effet était plus important chez les femelles que chez les mâles). Greene et Al. ont démontré que l'administration quotidienne chronique de CBD améliorait le développement de la tolérance à l'anti-nociception induite par le ∆9-THC, probablement en raison de l'inhibition du métabolisme du ∆9-THC induite par le CBD ou en raison de l'antagonisme des effets du ∆9-THC après un traitement répété. La neuromodulation médiée par les cannabinoïdes peut également être impliquée dans l'anti-nociception médiée par la stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS), une thérapie non-pharmacologique pour le traitement de la douleur. Chez des rats soumis à des TENS de 10 ou 150 Hz, le CBD et la naloxone ont aboli les effets anti-nociceptifs des TENS de 10 et 150 Hz.